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    2.我国人用狂犬病疫苗的历史和现状

    1980年以前，我国一直生产和使用羊脑制备的经石炭酸灭活的脑组织疫苗。

    1965年，我国开始研制原代地鼠肾细胞培养的原液灭活疫苗，此疫苗须加入氢氧化铝3）作为佐剂以增加疫苗效力，1980年获生产许可证书，当时以Hael法测定疫苗效力，要求保护指数≥10000，需皮下注射14针；后改用NIH法测定效价，效价定为1.3IU2ml，免疫程序也改为5针法。

    然而，单纯浓缩疫苗在提高效力的同时，由于杂质蛋白残留物含量相应增高，不良反应发生率升高且症状加重，严重不良反应发生率达5%～10%。此后，为改进疫苗的质量特性，引入柱层析等纯化技术去除杂质蛋白，疫苗仍然添加氢氧化铝佐剂，NIH法检测效价可达2.5IU以上，达到了WHO设定的疫苗有效标准。

    使用WHO推荐的通用的暴露前和暴露后，尽管添加氢氧化铝佐剂可以增加免疫效果，但会导致机体免疫应答缓慢，产生中和抗体延迟。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗诱导免疫的时效性非常重要。

    2005年，国家食品药品监督管理局要求去除氢氧化铝佐剂。临床研究显示，去佐剂疫苗的早期免疫反应明显高于佐剂疫苗，初次免疫14天中和抗体阳转率可达100%，且不良反应发生率低。1990年以来，我国研制或引进Vero细胞为基质的纯化狂犬病疫苗大量上市，2014年，国产人二倍体细胞疫苗也批准上市，疫苗种类不断增多，我国目前批准上市的人用狂犬病疫苗种类见表1。

    3.人用狂犬病疫苗免疫程序的演变

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    对于效价高于2.5IU剂的细胞培养疫苗可采用简化的接种程序，欧洲率先采用0、3、7、14、28、90天注射的6针接种程序。随着研究数据的积累发现第6针疫苗的接种并不能显著提高抗体水平，所以改为根据受种者机体的具体情况决定是否接种第6针，一般情况下仅需要接种5针。之后，被WHO推荐且目前仍在全球广泛应用。

    1984年，前南斯拉夫的Zagre公共卫生研究院针对不同种类狂犬病疫苗进行不同间隔接种的免疫程序及优化接种程序的探索研究，结果显示，于0天左右上臂三角肌各接种1剂，7、21天再分别接种1剂的免疫程序所产生的中和抗体时间较早，且水平也较高，此免疫程序被称为程序。1992年WHO在狂犬病专家委员会第八次会议中正式推荐应用。

    美国免疫实施顾问委员会于2009年在综合已发表文献的基础上，建议健康成年人在规范处置的情况下，可采取原5针免疫程序减少最后1针的方法，即在0、3、7、14天注射的免疫程序。

    目前，WHO推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括、程序以及ACI推荐的。推荐的暴露前免疫肌内注射方案为3剂疫苗，分别在0、7和21或28天接种。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括和程序两种，各疫苗的免疫程序以国家食品药品监督管理总局批准的疫苗使用说明书为准。


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